À cause d'une sombre machination, Lincoln Burrows, un petit délinquant, est accusé à tort d'avoir tué le frère de la vice-présidente des États-Unis. Condamné à mort, il est incarcéré dans la prison d'État de Fox River, dans l'attente de son exécution. Son frère, Michael Scofield, est convaincu de son innocence et va l'aider à s'évader avant la date fatidique. Pour cela, Michael se fait tatouer les plans de la prison sur le torse, les bras et le dos, puis il commet un braquage afin d'y être incarcéré à son tour. Une fois emprisonné à Fox River, Michael va chercher à s'évader en compagnie de Lincoln, à l'aide des plans qu'il a fait tatouer sur son corps.